陈列平团队发现一条全新肿瘤免疫抑制通路

陈列平团队发现一条全新肿瘤免疫抑制通路

  肿瘤能通过一条全新的通路管制免疫系统完成免疫逃逸。  肿瘤能通过一条全新的通路管制免疫系统完成免疫逃逸。肿瘤偷偷踩住了免疫系统另一个刹车而这种现象在多种癌症中都存在。

  
  这个发现或许可以解释现有免疫疗法在很多患者中飞扬跋扈指鸡骂犬作用的原因。更首要的是对于肿瘤新型免疫逃脱机制的解析将帮助我们攻陷更多类型的癌症使越来越多更多的患者受益!这项成果发表在国际顶级学术期刊《细胞》上[1]。

陈列平教授

陈列平教授
  在肿瘤免疫领域深耕数十年陈教授深知免疫治疗还存在很多问题异国解决。
  “只有25%-30%的肿瘤采用pd-1/pd-l1通路来管制免疫反应而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击对于这些机理我们知之甚少。

  ”陈列平教授说道[2]。
  而他的团队也正朝这个方向努力找寻pd-1-pd-l1等通路之外的免疫逃逸机制。
  陈教授将目光锁定在t细胞的一个免疫检查点受体——lag-3(淋巴细胞活化基因3)上。这个lag-3受体是免疫细胞的另一个“刹车”分子它能管制t细胞的增殖、活化和效应功能维持体内的免疫稳态[3]。
  但是目前人们还不确定lag-3的要紧配体是什么也就是说还不知道这个刹车是谁踩的。

  我们需要找到这个配体原由它可能成为肿瘤的帮凶。
  但是要找到这个潜在的帮凶可不容易。
  工欲善其事必先利其器。
  陈列平团队开发出了一个基于基因组的受体筛选平台——gsra[4]来找寻“帮凶”的踪迹。
  这个gsra技术的原理是将人类的分泌蛋白加上一个跨膜结构域使其能在细胞表面中表达而所要找寻的配体也隐匿在其中。若配体能与带有抗体标签的lag-3受体相互作用就能通过抗体引起荧光变化而这种变化能用激光扫描仪检测到。

  

gsra系统

gsra系统
  通过这个技术平台陈教授团队发现一个叫fgl1的蛋白与lag-3受体结合很紧密。
  随后研究人员对这个fgl1蛋白的功能进行了检测。
  当用fgl1蛋白去结合t细胞表面的lag-3受体确实发现t细胞的增殖受到了管制免疫活性也受到了影响。
  不过fgl1蛋白毕竟是机体自身表达的蛋白[5]它在机体内是有其作用的。
  当科研人员将在小鼠中将fgl1基因敲除时发现在这些小鼠在老年时发生了自发性皮炎这是一种自身免疫疾病。

  这表明fgl1蛋白在机体中是指鸡骂犬免疫调节作用的维持老年的免疫稳态。
  但是fgl1蛋白的这种免疫管制功能是否会被肿瘤利用呢?
  在lag-3或fgl1基因敲除的小鼠移植肿瘤后发现肿瘤滋长鲜明受到了管制。这说明fgl1- lag-3通路确实在肿瘤的发展中指鸡骂犬了作用。
  当用单抗管制肿瘤小鼠的fgl1蛋白或lag-3蛋白时也能起到管制肿瘤的效果。而将t细胞消除后这种管制就不存在了。

  
  这进一步证明了肿瘤能通过fgl1蛋白激活t细胞的lag-3受体管制t细胞实现免疫逃逸。而这一过程是独立于已知的免疫逃逸机制(如pd-1-pd-l1等)的这是一条全新的免疫逃逸机制。

阻断fgl1- lag-3通路可以管制肿瘤

阻断fgl1- lag-3通路可以管制肿瘤
  果然以上实验都是在小鼠体内进行的那在人体内是否也如此呢?
  其实寻常情况下fgl1蛋白的表达是被局限于寻常的肝脏和胰腺构造中。

  
  但是当研究人员查询肿瘤有关的数据库时却发现很多实体瘤中包括肺癌、前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌以及乳腺癌都出现表达鲜明上调的现象而在肺癌中的比例最高。
  随后他们也通过实验证实在很多人类肿瘤构造中fgl1蛋白的表达确实是上调的尤其是非小细胞肺癌。
  既然fgl1- lag-3免疫管制通路是独立于pd-1-pd-l1通路的这暗示在fgl1- lag-3被激活的肿瘤中仅仅管制pd-1-pd-l1通路可能是不够的。

  
  事实上当研究者检测了接受pd-(l)1管制剂治疗的患者(包括非小细胞肺癌和黑色素瘤)血清中fgl1蛋白的含量时 发现fgl1蛋白水平高的患者治疗效果更差生存期更短。这表明fgl1蛋白水平或许可以作为展望pd-(l)1管制剂治疗效果的生物标志物。

fgl1蛋白水平高的患者免疫治疗效果更差

fgl1蛋白水平高的患者免疫治疗效果更差
  更首要的在于这可能预示着一种新的抗癌策略。将这两条通路同时管制或许可以弥补pd-(l)1管制剂治疗效果不佳的缺陷。

  
  在小鼠中的实验证明了这一点。
  当研究人员将肿瘤小鼠的这两条通路同时管制时发现治疗效果要鲜明好于只管制其中一条。联合治疗的小鼠生存期更长肿瘤负荷更少。

联合治疗的效果是最好的

联合治疗的效果是最好的
  果然在人体中的效果还是要看终极临床试验的结果。但是从现有的证据看潜力是非常大的这也让我们充沛期待。
  陈列平教授在这个发现为免疫疗法补充一块首要的拼图或许可以解决现在pd-(l)1管制剂疗效罪该万死的问题使得免疫治疗更加完善让更多的患者受益!
  本文作者 | 低温艺术家