运动为何减肥壮骨?终于找到神秘激素鸢尾素的受体

运动为何减肥壮骨?终于找到神秘激素鸢尾素的受体

  原由运动能把我们体内的白色脂肪变成米色脂肪增加热量消耗改善高脂饮食引起的代谢紊乱[1];运动还能提高学习能力缓解阿尔兹海默病防癌抗癌甚至延长寿命。  原由运动能把我们体内的白色脂肪变成米色脂肪增加热量消耗改善高脂饮食引起的代谢紊乱[1];运动还能提高学习能力缓解阿尔兹海默病防癌抗癌甚至延长寿命。

    
  现如今我们更期待的却是“生命在于不动”。
  虽然我们不想运动但是运动带来的潜在好处我们却一样都不想落下。好在科学家一直在想办法满足人类这种不合理的需求。
  就在上周哈佛大学医学院bruce spiegelman教授团队长达6年的努力往满足人类上述不合理需求的方向上迈出了关键的一大步。
  他们找到了运动作用于人体结构器官细胞的受体终于打通了运动有益健康的信号通路。

    他们的这项紧要研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上[1]。

  与spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家maria grano则表示“如果我们能由此开发出一种药物给那些不能进行体育锻炼的人用那就太棒了。”[2]
  奇点糕想说的是如果这能开发出那种药物我们不想运动的人也想要。

bruce spiegelman

bruce spiegelman
  要说清楚spiegelman教授团队研究的紧要性以及价值和意义我们还得从不太遥远的1998年说起。

    
  那一年在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经任职16年的spiegelman教授当时正在研究肥胖。他们团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一个叫做pgc-1α的分子这个分子参与了棕色脂肪产热的调节[3]。
  在随后的10年中spiegelman团队研究做的不温不火围绕pgc-1α也做了不少工作。其中他们发现pgc-1α的表达受运动调节[4]增加肌肉中pgc-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱[5]。

    这就在运动和健康之间架起了桥梁。

  不过推动我们认知升级的壮大事件出现在2009年。
  当年4月9日对全世界的胖子们而言是极具历史意义的一天。
  那天《新英格兰医学期刊》(nejm)用3篇临床研究论文[6-8]颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。三个研究团队首次证实成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪而且这种棕色脂肪在成人体内也有平常的生理功能。

    
  这三篇研究论文让全世界研究肥胖的科学家意识到调动人体的棕色脂肪有可能原由代谢类疾病的治疗对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不壮大。

pet ct下的棕色脂肪

pet ct下的棕色脂肪
  spiegelman团队加快了研究的步伐。之前近30年的研究积累也让他们近水楼台先得月。
  在2012年spiegelman团队宣布运动诱导产生的pgc-1α会刺激细胞产生一种叫做鸢尾素(irisin)的激素鸢尾素作用于皮下脂肪促进白色脂肪转化成米色脂肪[9]。

    
  这个研究分开了研究运动与健康之间关系的大门。
  很快在随后的研究中科学家发现除了让脂肪米色化外鸢尾素还被发现有保护神经[10]、增加皮质骨量[11]、减少骨丢失[12]等作用。
  不过在什么样的运动能产生鸢尾素上可以说是众说纷纭有支持耐力运动的有说抗阻运动才行的还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的[13]。
  但要说产生鸢尾素最有用的运动恐怕还是寒战了毕竟鸢尾素的这条信号通路原本是让人冷的发抖的时候增加棕色脂肪的产热保持体温[14]。

    在寒冷诱导脂肪米色化的过程中除了交感神经还有鸢尾素的作用!

  既然鸢尾素的作用这么多是不是打点鸢尾素就能当锻炼了?
  遗憾的是这个想法非常天真原由鸢尾素在血液中的的半衰期还不到1小时。
  spiegelman的团队明白找到了鸢尾素还不是终点他们需要在细胞的表面找到鸢尾素的受体。一旦找到了这个受体他们就可以靶向这个受体开发药物。

    
  其实早在2012年发现鸢尾素时spiegelman就重视到鸢尾素在不同的哺乳动物中高度保守小鼠和人类的鸢尾素100%完全相同。作为对比胰岛素、胰高血糖素和瘦素在小鼠和人类间的一致性分别只有85%、90%和83%。
  这样的高度一致性一方面反映了鸢尾素高度保守的紧要功能另一方面也让spiegelman猜测它的作用很可能是通过一种细胞表面受体介导的。

    事实确实如spiegelman所想。

  这次试验中研究人员选用了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白然后通过质谱等分析手段确定了鸢尾素的受体——整合素αv/β5。
  随后使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αv/β5就是鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上整合素抑制剂同样能阻拦鸢尾素促进脂肪米色化的作用鸢尾素促进脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的!
  找到了鸢尾素的受体spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体:“这样我们就可以通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。我们将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”
  [1]kim h wrann c d jedrychowski m et al。 irisin mediates effects on bone and fat via αv integrin receptors[j]。

  

       cell 2018 175(7): 1756-1768。

     e17。
  [2]https://
  [3]puigserver p wu z park c w et al。 a cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[j]。

  

       cell 1998 92(6): 829-839。

    
  [4]handschin c spiegelman b m。 the role of exercise and pgc1α in inflammation and chronic disease[j]。

  

       nature 2008 454(7203): 463。

  

      
  [5]wenz t rossi s g rotundo r l et al。 increased muscle pgc-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[j]。

  

       proceedings of the national academy of sciences 2009: pnas。 0。
  [6]cypess a m lehman s williams g et al。 identification and importance of brown adipose tissue in adult humans。[j]。

  

       the new england journal of medicine 2009 360(15): 1509-1517。

    
  [7]lichtenbelt w d vanhommerig j w smulders n m et al。 cold-activated brown adipose tissue in healthy men[j]。

  

       the new england journal of medicine 2009 360(15): 1500-1508。

    
  [8]。

    virtanen k a lidell m e orava j et al。 functional brown adipose tissue in healthy adults。[j]。

  

       the new england journal of medicine 2009 360(15): 1518-1525。

    
  [9]bostr?m p wu j jedrychowski m p et al。 a pgc1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[j]。

  

       nature 2012 481(7382): 463。

  

      
  [10]wrann c d white j p salogiannnis j et al。 exercise induces hippocampal bdnf through a pgc-1α/fndc5 pathway[j]。

  

       cell metabolism 2013 18(5): 649-659。

    
  [11]colaianni g cuscito c mongelli t et al。 the myokine irisin increases cortical bone mass[j]。

  

       proceedings of the national academy of sciences 2015 112(39): -。
  [12]colaianni g mongelli t cuscito c et al。 irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[j]。

  

       scientific reports 2017 7(1): 2811。

    
  [13]buscemi s corleo d buscemi c et al。 does iris (in) bring bad news or good news?[j]。

  

       eating and weight disorders-studies on anorexia bulimia and obesity 2018 23(4): 431-442。

    
  [14]lee p linderman j d smith s et al。 irisin and fgf21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[j]。

  

       cell metabolism 2014 19(2): 302-309。

    
  本文作者 | 孔劭凡 biotalker
  睡不醒的冬三月